La loi du 16 juillet 1840 institua les lignes de paquebots postaux transatlantiques avec le continent américain, Saint-Nazaire reçut la ligne dite du Mexique, qui déversait, passant par l'Espagne, Saint-Pierre de La Martinique, Cubas, et enfin Veracruz. On pratiqua des essais, mais ils furent infructueux.
Par la loi du 17 juin 1857, après que Saint-Nazaire eut bataillé contre Le Havre, Bordeaux, Lorient et Cherbourg, l'État concéda finalement la ligne postale par paquebots à vapeur à la compagnie Union Maritime, les lignes des Antilles et d'Aspinwall (ancien nom de Colón) au Panama. Le directeur de l'Union Maritime était Victor Marziou, qui était aussi directeur de ligne des Chemins de fer d'Orléans. L'Union Maritime fut remplacée en 1860 par la Compagnie Générale Maritime, dirigée par Émile Péreire, par le décret du 22 juillet 1861. La Compagnie Générale Maritime signa une convention postale avec l'État, dans laquelle elle s'engageait à desservir, sur 20 ans, des lignes transatlantiques en direction de l'Amérique du Nord, et l'Amérique Centrale. Ainsi naquirent les lignes Le Havre-New York, avec escale à Brest, et surtout les lignes Saint-Nazaire-Isthme de Panama, avec escale à Fort de France. La Compagnie Générale Maritime prit alors le nom de Compagnie Générale Transatlantique (CGT), et le lundi 14 avril 1862, la ligne de l'isthme de Panama fut inaugurée, avec le départ à 14h30, durant la marée de l'après-midi, du Louisiane, pavoisé aux couleurs des nations des deux mondes. Ce paquebot, à coque de fer, alliant voile et propulsion par roues à aube (1) mues par une machine de 600 chevaux-vapeur, allant à 11 nœuds, long de 86,44 mètres pour une largeur de 11,90 mètres, jaugeant 2045 grt, avec un port en lourd de 1800 tonnes, il avait été racheté en 1861, en Ecosse, aux chantiers J. & G. Thomson, alors qu'il était en construction sous le nom de Cortes pour un autre commendataire qui s'était désisté. Il avait été lancé le 17 décembre 1861. Deux coups de canon saluèrent son départ et ceux de ses 210 passagers qui atteignirent Fort de France treize jours après. Ce même mois d'avril 1862, le Gouvernement, engagé dans la guerre du Mexique depuis janvier, pria la Compagnie Générale Transatlantique d'ouvrir une ligne jusqu'à Veracruz, afin de pourvoir à l'effort de guerre. La Transat', acheta trois autres navires : La Floride, de même tonnage et puissance que le Louisiane, pouvant transporter 152 passagers, et deux plus petits, les Vera-Cruz et Tampico, de 1200 tonnes, allants à 10 nœuds, pouvant transporter 135 passagers. Les navires assuraient alors deux lignes : Aspinwall, passant par Fort de France, et la seconde Veracruz, par La Havane. En 1865 les services furent étendus depuis Saint-Nazaire à Saint Thomas aux Îles Vierges. L'ouverture de la Ligne transatlantique boosta le développement de la ville, et donna lieu à de nombreuses spéculations immobilières. Saint-Nazaire fut durant cette période le pont de l'armée française vers le Mexique, la ville louait pour 3000fr les Grande et Petite cités de Penhoët, anciens logements des travailleurs du port, d'une capacité de logement de 500 hommes. Mais la situation s'enlisa, et Napoléon III chercha par tous les moyens de se sortir du guêpier qui ne profitait qu'au maréchal Bazaine, être peu recommandable, qui auréolé de la campagne de Crimée, profitait de la situation du Mexique, (il fut ensuite le principal responsable de la défaite de Sedan), l'empereur Maximilien se retrouvait de son coté dans une panade inimaginable. Le 8 août 1868, après une escale à La Havanne, où les autorités espagnoles lui avaient donné les honneurs, et trois semaines de mer, l'impératrice Charlotte, femme de l'empereur Maximilien du Mexique, fille du roi Léopold Ier des Belges, arriva à Saint-Nazaire, à bord du paquebot Impératrice Eugénie, lancé en 1864 par les chantiers John Scott de Saint-Nazaire.
Le paquebot Impératrice Eugénie, 108m de long, 3200 tonnes, 2676 chevaux-vapeur, 10 nœuds par temps calme.
Le gouvernement n'ayant donné aucun ordre aux autorités locales, rien n'avait été organisé, le préfet n'avait pas fait le déplacement, seuls attendaient Charlotte le général Juan Nepomuceno Almonte, représentant du Mexique en France, et son épouse, qui tendit d'un sourire gêné un bouquet de fleurs déjà fanées par la chaleur, l'arrivée n'ayant été annoncée qu'à la dernière minute à la municipalité, le maire, René Guilouzo, avait eu à peine le temps d'enfiler un frac, ignorant totalement les usages diplomatiques. Il était entouré d'une partie des élus, qui étaient arrivés comme ils étaient, certains portant des sabots ! René Guilouzo, fort embarrassé, présenta des excuses, et proposa une visite improvisée de la ville. 
Charlotte du Mexique, par Franz Xaver Winterhalter.
L'impératrice fut très irritée de cet accueil, et dit au maire son étonnement de ne voir aucun officiel du gouvernement, l'absence de tout détachement militaire, et qu'elle ne pouvait visiter la ville sans escorte. Elle demanda qu'on la conduise à la gare afin de gagner Paris, mais aucun train n'était disponible, aussi elle finit par accepter une collation proposée par le maire, qui réquisitionna dans l'urgence un fiacre de louage pour transporter la souveraine et sa dame d'honneur, sa suite impériale suivit à pied ! L'impératrice fut conduite très lentement jusqu'à l'hôtel Bely, ou monsieur Bely et son personnel s'activaient dans l'urgence pour la recevoir. L'impératrice reconnut que l'hôtel était confortable, et profita de son séjour forcé pour télégraphier à Napoléon II, qui lui fit répondre qu'il prenait les eaux à Vichy, d'où il disait être alité, et dans une pirouette grossière, finissait son télégramme par « Si comme je le suppose, Votre Majesté va d'abord en Belgique, Elle me donnera le temps de me remettre. » Ce n'est que le lendemain après-midi que la souveraine eut un train qui la conduisit à Paris, avant de pouvoir en trouver un autre pour Bruxelles. Ce fut l'objet d'un nouvel incident : la délégation l'attendit à la Gare d'Orléans, alors que le train arriva à la Gare Montparnasse ! Profitant du banquet que Paris avait donné en l'honneur de Charlotte, le général Woll, aide de camp de l'empereur Maximilien, porta un toast de salut et de vœux de prospérité à Saint-Nazaire.
(1) En 1867, en réparations au Havre, elles furent remplacées par une hélice à pales.